一、引言
从事创新药物研发的朋友可能都会遇到一个头疼的事，那就是如何才能突破专利，设计出具有自主知识产权的全新结构？大家都会发现，现在专利保护范围越来越全面，仿佛没留给我们进行设计全新化合物的机会！绞尽脑汁的时候，如果你能想到螺环，也许会有“山穷水复疑无路，柳暗花明又一村的感觉”。
螺环化合物是指含有两个环共用一个原子这种结构的化合物。螺环结构与平面的芳香结构相比，有着更大的空间三维结构，而且结构更加新颖，更容易取得专利保护。另外，从成药性角度分析，化合物结构中含有太多平面的芳香环结构时成药性下降，因此，螺环在药物设计中的应用已经逐渐引起药物化学家的重视。事实上，目前已有很多上市药物即含有螺环结构，如图1所示的部分含有螺环的上市药物。
图1. 含有螺环的上市药物举例
二、螺环在药物发现中的应用举例
螺环在药物发现中美在何处？药物发现中到底该怎么应用螺环策略进行药物设计呢？下面以最近文献中报道的螺环应用进行举例。
2.1 设计含有螺环的全新结构，突破专利
研究人员在研究抗HCV的NS3/4A抑制剂时，巧妙地向已经上市的Grazoprevir结构中引入螺环，得到了全新的结构的NS3/4A抑制剂，不仅可以突破专利，而且新化合物活性得到提升，并且与原药相比对耐药的HCV病毒也有更好效果(图2)。
图2. 引入螺环得到新颖结构举例
2.2 引入螺环提升化合物活性
默克公司的研发人员，应用螺环策略，在化合物14结构基础上引入螺环得到化合物28，进而大幅提升了化合物对耐药的GT1aL31V HCV病毒的抑制活性(图3)。
图3. 引入螺环提升化合物活性举例
2.3 应用螺环改善药代动力学性质，提升成药性
研究者以螺环替代吗啉，螺环作为吗啉的生物电子等排体进行替换后，提升了化合物的稳定性，降低了脂溶性、水溶性更好，且代谢更稳定，进一步提升了成药性(图4)。
图4. 应用螺环改善药代动力学性质举例
2.4 引入螺环，稳定化合物构型，提升化合物稳定性
在研究MDM2抑制剂时，研究者发现活性较好的化合物4在溶液里手性位置的基团会发生构型变换，造成化合物不稳定。通过引入螺环结构，保留了化合物活性，同时稳定了化合物构型，提升了化合物的稳定性(图5)。
图5.引入螺环提升化合物稳定性举例
三、小结
关于螺环在药物发现中美的展示就和大家简单分享这么多。相信随着在药物发现中应用的增多，螺环将在药物发现中展现出更多的优势。最后，以一张简单的图对和大家分享的螺环之美进行总结(图6)：
参考文献：
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